Cyklodextriner (CD) upptäcktes av Vellier 1891. Det har gått mer än ett sekel sedan upptäckten av cyklodextriner, som har utvecklats till det viktigaste ämnet för supramolekylär kemi, innehållande många vetenskapsmäns och teknologers visdom och arbete. Villiers var först med att isolera 3 g av ett ämne som kunde omkristalliseras från vatten från 1 kg stärkelseuppslutning av Bacillus amylobacter (Bacillus), och bestämde att dess sammansättning var (C 6 H 10 O 5) 2*3H 2 O, vilket kallades -trämjöl.
Cyklodextrin (nedan kallat CD) är ett vitt kristallint pulver med icke-toxiska, icke-skadliga, vattenlösliga, porösa och stabila egenskaper, vilket är en cyklisk oligosackarid med en komplex hålighetsstruktur som består av flera glukosmolekyler kopplade vid huvudet och svans. Den molekylära strukturen av cyklodextrin är av cyklisk hålighetstyp, på grund av dess speciella struktur, externa hydrofila och inre hydrofoba egenskaper används den ofta för att bilda inneslutning eller modifiering för att förbättra de fysikaliska och kemiska egenskaperna hos det inbäddade materialet. Cyklodextriner innehållande 6, 7 och 8 glukosenheter, nämligen α-CD, β-CD och γ-CD, används vanligtvis i praktiska tillämpningar, som visas i Fig. 1. Cyklodextriner används i stor utsträckning inom områdena stabilisering av matsmaker och dofter, skydd av ljuskänsliga komponenter, farmaceutiska hjälpämnen och målinriktningsmedel, och dofthållning dagligen kemikalier. Bland de vanliga cyklodextrinerna används β-CD, jämfört med α-CD och γ-CD, i stor utsträckning inom olika områden på grund av den måttliga storleken på kavitetsstrukturen, mogen produktionsteknik och lägsta kostnad.
Betadex Sulfobutyl Ether Sodium(SBE-β-CD) är ett joniserat β-cyklodextrin (β-CD)-derivat som framgångsrikt utvecklades av Cydex på 1990-talet, och det är produkten av substitutionsreaktionen mellan β-CD och 1,4-butansulfonolakton. Substitutionsreaktionen kan äga rum på 2,3,6-kolhydroxylgruppen i β-CD-glukosenheten. SBE-β-CD har fördelarna med god vattenlöslighet, låg nefrotoxicitet och liten hemolys, etc., det är ett farmaceutiskt hjälpämne med utmärkt prestanda, och det har godkänts av U.S. FDA för att användas som hjälpämne för injektion.
1. Hur förbereder man inklusionskomplex mellan API/läkemedel/NME/NCE och cyklodextriner?
Inklusionskomplex innehållande cyklodextriner kan framställas på en mängd olika sätt, såsom spraytorkning, frystorkning, knådning och fysisk blandning. Framställningsmetoden kan väljas från ett antal preliminära tester för att bestämma effektiviteten av inkluderingen för en given metod. För att framställa komplexet i fast form måste lösningsmedlet avlägsnas i det sista steget av processen. Framställning av inneslutningen eller komplexet i ett vattenhaltigt medium är mycket enkel med användning av hydroxipropyl-p-cyklodextrin (HPBCD). Den allmänna principen innebär att man löser upp en kvantitativ mängd HPBCD, erhåller en vattenlösning, tillsätter den aktiva ingrediensen till denna lösning och blandar tills en klarad lösning bildas. I slutändan kan komplexet frystorkas eller spraytorkas.
2. När bör jag överväga att använda cyklodextriner i mina formuleringar?
① Detta kan påverka biotillgängligheten när den aktiva ingrediensen är dåligt vattenlöslig.
② När tiden som krävs för att nå effektiva blodnivåer av ett oralt läkemedel är för lång på grund av långsamma upplösningshastigheter och/eller ofullständig absorption.
③ När det är nödvändigt att formulera vattenhaltiga ögondroppar eller injektioner som innehåller olösliga aktiva ingredienser.
④ När den aktiva ingrediensen är instabil i fysikalisk-kemiska egenskaper.
⑤ När acceptansen av ett läkemedel är dålig på grund av en obehaglig lukt, bitter, sammandragande eller irriterande smak.
⑥ När det behövs för att lindra biverkningar (såsom hals-, ögon-, hud- eller magirritation).
⑦ När den aktiva ingrediensen tillhandahålls i flytande form är den föredragna formen av läkemedlet stabiliserade tabletter, pulver, vattenhaltiga sprayer och liknande.
3. Bildar målföreningar komplex med cyklodextriner?
(1) Allmänna förutsättningar för bildning av farmaceutiskt användbara inklusionskomplex med målföreningar. För det första är det viktigt att känna till målföreningens natur, och i fallet med små molekyler kan följande egenskaper övervägas:
① Vanligtvis bildar mer än 5 atomer (C, O, P, S och N) ryggraden i molekylen.
② Vanligtvis mindre än 5 kondenserade ringar i molekylen
③ Löslighet mindre än 10 mg/ml i vatten
④ Smälttemperatur under 250°C (annars är kohesionen mellan molekylerna för stark)
⑤ Molekylvikt mellan 100-400 (ju mindre molekyl, desto lägre läkemedelsinnehåll i komplexet, stora molekyler kommer inte att passa in i cyklodextrinhålan)
⑥ Elektrostatisk laddning på molekylen
(2) För stora molekyler tillåter de flesta fall inte fullständig inkapsling i cyklodextrinkaviteten. Däremot kan sidokedjor i makromolekyler innehålla lämpliga grupper (t.ex. aromatiska aminosyror i peptider) som kan interagera med och bilda partiella komplex med cyklodextriner i vattenlösning. Det har rapporterats att stabiliteten hos vattenlösningar av insulin eller andra peptider, proteiner, hormoner och enzymer har förbättrats avsevärt i närvaro av lämpliga cyklodextriner. Med hänsyn till ovanstående faktorer skulle nästa steg vara att utföra laboratorietester för att bedöma om cyklodextriner uppnår funktionella egenskaper (t.ex. förbättrad stabilitet, förbättrad löslighet).
